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慢性阻塞性肺病（COPD）影響著全球 3 億多人的健康。COPD的臨床特征包括咳痰、慢性咳嗽、喘息、起效緩慢和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。常見(jiàn)的治療策略包括戒煙、支氣管擴(kuò)張劑治療、輔助供氧、肺康復(fù)和肺移植。香煙煙霧（CS）是公認(rèn)的COPD危險(xiǎn)因素，其引起的氧化應(yīng)激與導(dǎo)致細(xì)胞衰老和衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的各種機(jī)制有關(guān)。在COPD病程中，CS誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中衰老標(biāo)志物p16、p19和p21的表達(dá)。這種早衰表型使得細(xì)胞失去再生能力，從而阻止肺細(xì)胞的更新和修復(fù)，最終導(dǎo)致COPD發(fā)生發(fā)展。然而，CS導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞早衰的分子機(jī)制仍未闡明。

一篇發(fā)表在《International Journal Of Biological Sciences》期刊中題為"Regulation of lung epithelial cell senescence in smoking-induced COPD/emphysema by microR-125a-5p via Sp1 mediation of SIRT1/HIF-1α"的論文，從microRNA的角度揭示了CS損傷和肺上皮細(xì)胞衰老的機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，正常吸煙者和 COPD吸煙患者的肺組織中衰老標(biāo)志物β-半乳糖苷酶和衰老相關(guān)蛋白的表達(dá)明顯增加。其中，這些衰老標(biāo)志物在COPD吸煙患者肺組織中的表達(dá)最為顯著。隨后為了確定細(xì)胞衰老與COPD/肺氣腫之間的關(guān)系，研究人員將小鼠暴露于具有 0、100、200或300 mg/m3總顆粒物（TPM）的CS環(huán)境中16周。TPM越濃，肺組織中β-半乳糖苷酶陽(yáng)性細(xì)胞的百分比越高。肺組織中p21和p27水平也隨之升高，并伴隨著SASP因子分泌的增加。數(shù)據(jù)表明COPD/肺氣腫與CS誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞衰老有關(guān)。

該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，miR-125a-5p調(diào)控基因表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞衰老。與對(duì)照組相比，正常吸煙者和COPD吸煙患者miR-125a-5p水平升高。當(dāng)敲低miR-125a-5p時(shí)，細(xì)胞衰老標(biāo)志物p21和p27減少，β-半乳糖苷酶陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目減少，MLE-12細(xì)胞衰老相關(guān)分泌表型（SASP）表型受到抑制。此外，研究人員將miR-125a-5p抑制劑滴注到小鼠的鼻子中。通過(guò)這種方式敲低小鼠肺組織中miR-125a-5p的水平，發(fā)現(xiàn)CS暴露引起的肺衰老程度降低。因此可以確定，miR-125a-5p是細(xì)胞衰老的調(diào)節(jié)因子，其參與CS誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞衰老過(guò)程。

為了確定miR-125a-5p的靶標(biāo)，該研究進(jìn)一步采用了生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-125a-5p靶向Sp1 mRNA 3'-UTR區(qū)域，其過(guò)表達(dá)與熒光素酶活性的抑制有關(guān)。此外，敲低miR-125a-5p后，Sp1蛋白水平升高。這些結(jié)果表明，miR-125a-5p靶向Sp1 mRNA，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控Sp1蛋白的表達(dá)。

隨后，為了證實(shí)miR-125a-5p通過(guò)調(diào)節(jié)Sp1參與CS誘導(dǎo)的MLE-12細(xì)胞的衰老過(guò)程，采用miR-125a-5p抑制劑和Sp1 siRNA轉(zhuǎn)染香煙煙霧提取物（CSE）處理的MLE-12細(xì)胞。結(jié)果顯示，Sp1敲低降低了miR-125a-5p抑制劑對(duì)MLE-12細(xì)胞衰老的抑制作用，Sp1和SIRT1表達(dá)水平降低，HIF-1α乙?；缴?，細(xì)胞衰老標(biāo)志物p21和p27上調(diào)。β-半乳糖苷酶染色結(jié)果和SASP分泌水平測(cè)定結(jié)果均證實(shí)了這一點(diǎn)。在暴露于CS的COPD/肺氣腫模型小鼠中，敲低miR-125a-5p減輕了CS引起的肺氣腫，肺衰老指數(shù)蛋白和通路蛋白受到抑制。結(jié)果表明miR-125a-5p通過(guò)Sp1/SIRT1/HIF-1α通過(guò)，促進(jìn)CSE介導(dǎo)的MLE-12細(xì)胞衰老和SASP因子分泌。這些發(fā)現(xiàn)為COPD的發(fā)病機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，為后續(xù)研究新的思路，也為疾病治療提供了新靶點(diǎn)。

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主營(yíng)項(xiàng)目

1

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測(cè)、心功能、無(wú)創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動(dòng)生化檢測(cè)等

2

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株

3

分子生物學(xué)

PCR檢測(cè)、熒光定量PCR、絕對(duì)定量PCR、端粒酶長(zhǎng)度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測(cè)等

4

蛋白實(shí)驗(yàn)

WB、Co-IP、酵母雙雜

5

病理實(shí)驗(yàn)

HE染色、免疫組學(xué)、電鏡

6

生理生化實(shí)驗(yàn)

肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動(dòng)植物營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。

7

多組學(xué)實(shí)驗(yàn)

基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析

8

整體課題實(shí)驗(yàn)

方案設(shè)計(jì)、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書寫作、論文潤(rùn)色、協(xié)助投稿

END

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