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康旭禾生物

文 獻 解 讀

柚皮苷—抗自身免疫性肝炎的天然候選物：

抑制效能與肝臟保護機制

論文信息

標(biāo)題: Naringin as a natural candidate for anti-autoimmune hepatitis: Inhibitory potencyandhepatoprotectivemechanism

雜志：Phytomedicine

影響因子：7.9

發(fā)表時間：2024年5月

作者: Qiaozhen Zhu, Yizhuo Jiang, Wenyuan Lin, Mengju Gao, Xiaoyang Chen, Xinyu Li, Haofei Wang, Xinli Niu, Junpeng Wang

關(guān)鍵詞: 自身免疫性肝炎，柚皮苷，抑制效力，肝保護機制

摘要：

自身免疫性肝炎（AIH）是一種以T細(xì)胞介導(dǎo)的肝臟炎癥為特征的疾病。盡管對其發(fā)病機制的理解有所進展，但有效的治療選擇仍然有限。柚皮苷（Naringin），一種柑橘類水果中豐富的黃酮類化合物，具有抗炎特性和對抗各種炎癥性疾病的效果，包括藥物誘導(dǎo)的肝損傷。然而，柚皮苷對AIH的確切效果及其涉及的機制尚不完全清楚。本研究旨在確定柚皮苷在AIH中的作用，探索其在此疾病中的靶點和作用。研究強調(diào)了柚皮苷作為預(yù)防或治療T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病包括AIH的潛力。

理論背景

AIH是一種慢性炎癥性肝病，由免疫系統(tǒng)功能失調(diào)定義。它影響全球各年齡組的個體，女性更為常見。盡管AIH的發(fā)生率較高，但其確切的發(fā)病機制仍然未知。值得注意的是，肝臟的炎癥環(huán)境涉及一系列復(fù)雜的分子過程，遺傳和環(huán)境因素在AIH的發(fā)展中起著重要作用。AIH的標(biāo)志性組織學(xué)特征是界面性肝炎，表現(xiàn)為在門靜脈處淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞的密集浸潤，表明自身免疫攻擊。證據(jù)表明，CD4+ T細(xì)胞主要負(fù)責(zé)AIH，Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞、細(xì)胞毒性細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡可以影響其嚴(yán)重程度和持續(xù)時間。雖然皮質(zhì)類固醇可能與硫唑嘌呤聯(lián)合使用是AIH的主要治療方法，但一些患者對此反應(yīng)不佳，導(dǎo)致耐藥或復(fù)發(fā)。因此，探索新的治療方法對于那些無法從標(biāo)準(zhǔn)治療中受益的患者至關(guān)重要。

研究缺口

傳統(tǒng)中醫(yī)是補充和替代醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵組成部分。在傳統(tǒng)中醫(yī)中發(fā)現(xiàn)的各種天然產(chǎn)品，如酚類、苷類、黃酮類、多糖類和生物堿，已顯示出在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥方面治療AIH的有希望的結(jié)果。柚皮苷是柑橘類水果中發(fā)現(xiàn)的一種二氫黃酮化合物，由于A環(huán)和B環(huán)之間缺乏共軛，其在紫外光譜中表現(xiàn)出強烈的吸收峰（282 nm），表明其在各種生物活性和藥理效應(yīng)中的重要作用。證據(jù)表明，它具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，以及在減輕心肌和肝臟損傷、預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥以及降低血脂水平方面的益處。重要的是，柚皮苷治療已被證明可以通過調(diào)節(jié)炎癥性細(xì)胞因子減輕自身免疫性關(guān)節(jié)炎（RA）和炎癥性腸?。↖BD），表明它是AIH的潛在治療候選物。

研究目的與貢獻

近年來，自動化系統(tǒng)顯著進步，引發(fā)了各行各業(yè)和研究領(lǐng)域的革命。特別是，涉及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接、分子動力學(xué)（MD）模擬和實驗驗證的綜合策略幫助揭示了天然化學(xué)物質(zhì)對各種疾病治療效果的分子途徑。在本研究中，作者采用多方面的方法預(yù)測柚皮苷對T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病和AIH的潛在多重靶點，將為柚皮苷對這些疾病的替代作用提供寶貴的見解。

研究方法概述

本研究使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接和分子動力學(xué)模擬來預(yù)測連接柚皮苷、T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病和AIH的HUB靶點。細(xì)胞熱位移測定用于確定柚皮苷與HUB靶點的結(jié)合能力。體內(nèi)實驗確認(rèn)了柚皮苷對ConA誘導(dǎo)的AIH的治療效果和潛在機制。

柚皮苷、T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病和AIH之間共有455個共享靶點。通過PPI網(wǎng)絡(luò)識別了十個HUB基因（AKT1、ALB、IL-6、IL-1β、CTNNB1、TNF、TP53、MAPK3、VEGFA和JUN）。基因本體分析揭示了參與基因表達調(diào)節(jié)、脂多糖介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)和I-kappa激酶/ NFκB信號傳導(dǎo)的作用。通路分析表明TNF、Th1/Th2細(xì)胞分化和Toll樣受體通路具有有利的柚皮苷-HUB基因結(jié)合。

分子對接證實白蛋白（ALB）、IL-1β、IL-6和TNF是柚皮苷的主要靶點。分子動力學(xué)模擬顯示ALB-柚皮苷、TNF-α-柚皮苷和IL-1β-柚皮苷復(fù)合物結(jié)合穩(wěn)定。柚皮苷對AIH的肝臟保護作用得到了血清ALB增加和肝臟炎癥性細(xì)胞因子包括IL-1β、IL-6和TNF-α減少的支持。

CETSA被用來確認(rèn)柚皮苷與ALB和IL-1β的結(jié)合。結(jié)果表明，在血清中孵育2小時后，柚皮苷增強了ALB和IL-1β的熱穩(wěn)定性，表明柚皮苷與這些蛋白直接結(jié)合。

分子動力學(xué)模擬分析用于確認(rèn)ALB-柚皮苷、TNF-柚皮苷和IL-1β-柚皮苷復(fù)合物的受體-配體結(jié)合穩(wěn)定性。使用均方根偏差（RMSD）分析了復(fù)合物的移動性。初始ALB蛋白結(jié)構(gòu)的RMSD范圍為0.001至0.495 nm（平均0.341nm），而ALB-Naringin復(fù)合物的RMSD范圍為0.001至0.622 nm（平均0.516nm。盡管復(fù)合物的RMSD較高，但兩種結(jié)構(gòu)顯示出一致的RMSD模式，表明相對穩(wěn)定的相互作用。這表明柚皮苷的存在并沒有破壞復(fù)合物的穩(wěn)定性，但可能誘導(dǎo)了ALB的局部構(gòu)象變化。TNF-α-柚皮苷復(fù)合物在27-47 ns之間顯示出輕微的RMSD增加，但之后達到了穩(wěn)。IL-1β-柚皮苷復(fù)合物RMSF低于初始IL-1β結(jié)構(gòu)（0.135 nm），表明存在平衡振蕩。

為了進一步證實已確定的柚皮素可能保護AIH的樞紐靶點，作者測定了柚皮素在血清白蛋白、血清和肝臟炎癥中的作用。ConA處理的小鼠血清ALB水平低于生理鹽水處理的小鼠。然而，柚皮苷可抑制conA處理小鼠血清ALB的下降。此外，注射ConA可上調(diào)血清和肝臟中的促炎細(xì)胞因子，包括IL1β、IL-6和TNF-α。然而，柚皮苷治療逆轉(zhuǎn)了這些變化，表明柚皮苷可能靶向這些介質(zhì)來緩解conA誘導(dǎo)的AIH。

結(jié)論

綜上所述，本研究證實了給予柚皮苷可以通過提高血清白蛋白水平和減少系統(tǒng)和局部的促炎介質(zhì)來減輕自身免疫性肝炎。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接、MD模擬和與炎癥通路相關(guān)的CETSA分析來探索可能的機制。研究發(fā)現(xiàn)，柚皮苷是一種極具潛力的治療自身免疫性肝炎的天然候選藥物。