1、Apoptosis(凋亡)
細胞凋亡,為一種細胞程序性死亡。相對于細胞壞死(necrosis),細胞凋亡是細胞主動實施的。細胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而細胞壞死則主要為缺氧造成,兩者可以很容易通過觀察區(qū)分開來。
細胞凋亡的發(fā)現(xiàn):
細胞凋亡分為外源性和內(nèi)源性細胞凋亡:
細胞的凋亡分為“內(nèi)源性凋亡”和“外源性凋亡”。簡單的說起來外源性凋亡就是,當它細胞接受到外界通知它死亡的信號的時候,它通過一系列復雜的級聯(lián)反應,自己將自己破壞,導致死亡。
內(nèi)源性凋亡就是它感應到自身內(nèi)部出現(xiàn)了一些問題的時候(比如DNA遭到破壞),也可能觸發(fā)它啟動它的自殺程序,導致它的死亡。
細胞凋亡的分子機制:
細胞凋亡的檢測方法:
2、Necroptosis,壞死性凋亡
壞死性凋亡是類似于細胞壞死的一種程序性細胞死亡。
RIPK3激活MLKL是壞死性凋亡的關鍵調(diào)節(jié)通路。上游誘導因子死亡受體(DR)、TLR或病毒分別通過RIPK1、TICAM1和ZBP1誘導RIPK3的激活。另外,粘附受體(AR)通過一種未知的適配蛋白或激酶激活RIPK3。
? 死亡受體配體通過RHIM 介導 RIPK1與 RIPK3的結(jié)合,促進特定信號復合物"壞死體"的形成,最終導致 MLKL 的激活。
? TLR配體通過TICAM1介導RIPK3-MLK依賴性壞死的發(fā)生。
? 某些病毒可以直接與 RIPK3結(jié)合,也可以促進宿主蛋白 ZBP1與 RIPK3的結(jié)合,最終激活 MLKL。
? 干擾素 α 受體或粘附受體可以通過一種不依賴 RIPK1、TICAM1或 ZBP1的替代途徑激活RIPK3。
RIPK3活化后,介導MLKL c-末端假激酶結(jié)構(gòu)域不同位點的磷酸化,導致MLKL構(gòu)象變化,并與帶正電荷的六磷酸肌醇(IP6)結(jié)合,隨后募集到磷脂酰肌醇中,并在質(zhì)膜中插入和多聚化,從而導致質(zhì)膜透化,造成Necroptosis的發(fā)生。
3、細胞焦亡(Pyroptosis)
細胞焦亡是由炎性小體激活引起的,在炎癥和免疫中起著重要的作用。
炎性小體可以分為典型的CASP1依賴性炎癥小體和非典型的CASP11依賴性炎癥小體:
? 典型的CASP1依賴性炎癥小體可以被病原體相關分子模式(PAMPs),損傷相關分子模式(DAMPs)或其他免疫反應選擇性激活。
? 非典型的CASP11依賴性炎癥小體由巨噬細胞、單核細胞或其他細胞細胞質(zhì)中的LPS激活,該過程不依賴細胞膜的TLR4受體。
GSDMD被CASP11或CASP1切割產(chǎn)生22kDa C-末端片段(GSDMD-C)和31kDa N-末端片段(GSDMD-N);GSDMD-N產(chǎn)生后立即移位到質(zhì)膜的內(nèi)部小葉與磷脂結(jié)合,誘導孔的形成,最終導致細胞膜裂解。而GSDMD-C抑制GSDMD-N的這一活性。
4、Ferroptosis(鐵死亡)
Ferroptosis是由鐵積累和脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的,其特征在于線粒體變小、線粒體嵴減少、線粒體膜密度增加和線粒體膜破裂增加。
ACSL4、LPCAT3與ALOXs(尤其是ALOX15)途徑介導多不飽和脂肪酸(包括花生四烯酸)的氧化,這對于Ferroptosis的脂毒性是必需的;其中ACSL4的上調(diào)是ferroptosis的標志。
相反,一些抗氧化系統(tǒng),特別是 XC-系統(tǒng)(包括核心組件 SLC7A11)、GPX4、NFE2L2和某些熱休克蛋白(如HSPs),抑制Ferroptosis脂質(zhì)過氧化過程。
對鐵死亡感興趣的同學,可以看一下這篇文獻
5、Parthanatos
2023年發(fā)表的博士論文中,此種死亡方式還是以英文進行描述。
Parthanatos是一種PARP1依賴性,由氧化應激誘導的DNA損傷激活。
? AIFM1依賴型Parthanatos:活化的PARP1結(jié)合AIFM1,介導AIFM1從線粒體移位到細胞核,繼而導致部分染色體的溶解。
? AIFM1非依賴型Parthanatos:在某些條件下可發(fā)生,如干性黃斑變性。
AIFM1依賴性和非依賴性parthanatos與其他RCD(如自噬依賴性細胞死亡和壞死性凋亡)之間的相互影響可能涉及DNA損傷相關的疾病,如神經(jīng)退行性疾病,心肌梗塞和糖尿病。
6、Entotic cell death
Entotic cell death是細胞“同類相食”的一種,一個細胞吞噬并殺死另一個細胞,其特征是細胞內(nèi)細胞結(jié)構(gòu)。
Entotic cell death激活后通過LC3相關的吞噬作用(LAP)和組織蛋白酶B(CTSB)介導的溶酶體降解途徑吞噬和殺死同類細胞。
? 細胞粘附和細胞骨架重排通路(如肌動蛋白、肌球蛋白、RHOA和ROCK)在控制Entosis誘導作用中起重要作用。
? 除細胞粘附和細胞骨架重排途徑外,其他信號分子和調(diào)節(jié)因子(如CDC42)也通過不同的機制參與Entosis的調(diào)節(jié)。
7、Netotic cell death
Netotic cell death是由NET驅(qū)動的,其受NADPH氧化酶介導的ROS產(chǎn)生和組蛋白瓜氨酸化的調(diào)節(jié)。
NETosis是涉及多個信號和步驟的動態(tài)過程:
? NADPH氧化酶介導的ROS產(chǎn)生;
? 自噬;? 顆粒酶的釋放和轉(zhuǎn)運;
? Cathelecidin家族多肽從細胞質(zhì)到細胞核的易位。
NETosis介導組蛋白瓜氨酸化,最終導致染色質(zhì)去濃縮、核膜破壞和染色質(zhì)纖維的釋放。
8、Lysosome-dependent cell death溶酶體依賴性細胞死亡
溶酶體依賴性細胞死亡(LCD),也稱為溶酶體細胞死亡,是由LMP釋放的水解酶(組織蛋白酶)或鐵來介導的一種RCD形式,其特征是溶酶體破裂。
當細胞暴露于溶酶體洗滌劑、二肽甲酯、脂質(zhì)代謝物和ROS時,溶酶體破裂,繼而釋放大量的水解酶,導致LCD的發(fā)生。
其中組織蛋白酶在LCD中起主要作用,阻斷組織蛋白酶的表達或活性可減輕LCD的發(fā)生。溶酶體膜透化還可以在細胞凋亡、自噬依賴性細胞死亡和Ferroptosis的情況下放大細胞死亡信號傳導,從而增加了細胞死亡途徑的復雜性。
9、Autophagy-dependent cell death自噬依賴性細胞死亡
自噬依賴性細胞死亡是由自噬分子機制驅(qū)動的一種RCD,其特征是自噬空泡化。
Tat-Beclin 1誘導自噬依賴性細胞死亡的發(fā)生,該分子是一種自噬誘導肽,融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。該過程可以通過阻斷Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶來抑制。
自噬依賴性細胞死亡可能在神經(jīng)毒性和缺氧缺血誘導的神經(jīng)元死亡中起重要作用,提示這種類型的 RCD 可能作為神經(jīng)保護的靶點。自噬依賴性細胞死亡是由自噬分子機制驅(qū)動的一種RCD,其特征是自噬空泡化。
Tat-Beclin 1誘導自噬依賴性細胞死亡的發(fā)生,該分子是一種自噬誘導肽,融合了 BECN1和 HIV Tat 的蛋白氨基酸。該過程可以通過阻斷Tat-Beclin 1上游的Na+/K+ -ATP酶來抑制。
自噬依賴性細胞死亡可能在神經(jīng)毒性和缺氧缺血誘導的神經(jīng)元死亡中起重要作用,提示這種類型的 RCD 可能作為神經(jīng)保護的靶點。
10、Alkaliptosis
Alkaliptosis是一種由細胞內(nèi)堿化作用驅(qū)動的。已知IKBKB-NF-κB途徑依賴性碳酸酐酶9(CA9)的下調(diào)可以誘導Alkaliptosis的發(fā)生。Alkaliptosis的具體分子作用機制仍不清楚。
11、Oxeiptosis(氧死亡)
Oxeiptosis是氧自由基誘導的不依賴半胱天冬酶的新型RCD,該過程由KEAP1-PGAM5-AIFM1途徑驅(qū)動。
過度活化的KEAP1可以NFE2L2非依賴性方式介導H2O2誘導的Oxeiptosis,通過KEAP1-PGAM5途徑介導AIFM1 Ser116的去磷酸化。
細胞死亡研究非?;馃?,也是我研究的一個方向,分享出來和大家一起學習。
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