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國自然“C位擔(dān)當(dāng)”:巨噬細胞的來源、分類、研究方法、應(yīng)用&文獻解讀

瀏覽:20 發(fā)表時間:2025-06-27


以巨噬細胞為關(guān)鍵詞在PubMed搜索,2014至2024年的十年間發(fā)文合計156356篇,年均發(fā)文14214篇。其中2021年達到發(fā)文量頂峰21261篇,2020增長率最快為16.07%??梢姶蠹覍奘杉毎慕馕鋈蕴幱跓衢T階段。

幾乎每一種人類疾病都涉及到巨噬細胞,因此近年來也成為了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。

巨噬細胞作為機體免疫系統(tǒng)中的重要組成部分,在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、疾病治療等方面具有廣泛的應(yīng)用和研究前景。因此,巨噬細胞的性質(zhì)、功能、調(diào)控機制以及與其他細胞的相互作用等方面都成為研究的熱點。


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什么是巨噬細胞?


1. 巨噬細胞的發(fā)現(xiàn)

巨噬細胞(macrophage,mφ)由Elia Metchnikoff在1882年首次在海星幼體中發(fā)現(xiàn)的先天免疫細胞?;趯ν淌勺饔玫慕忉?,揭開了先天免疫系統(tǒng)的神秘面紗,Elia Metchnikoff和Paul Ehrlich一起獲得1908年諾貝爾獎(生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎)。


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2. 巨噬細胞的來源、活化


巨噬細胞來源于骨髓中的單核細胞,這些單核細胞在進入血液循環(huán)后,遷移到各種組織中成為組織駐留的巨噬細胞。



巨噬細胞通常由胚胎祖細胞產(chǎn)生,包括來自卵黃囊巨噬細胞的輸入,獨立于血液的單核細胞,以及來自骨髓的成年單核細胞。巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié)、功能可塑性和表型變化主要集中在細胞因子、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳偏差。



巨噬細胞具有高度異質(zhì)性,例如骨髓中的巨噬細胞叫破骨細胞(Osteoclast)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細胞叫小膠質(zhì)細胞(Microglial cell)、肺臟中的巨噬細胞叫肺泡巨噬細胞(Alveolar macrophage)、肝臟中的叫枯否細胞(Kupffer cell)、結(jié)締組織(Connective tissue)中的叫組織細胞以及脾臟中的叫白髓巨噬細胞、紅髓巨噬細胞、邊緣區(qū)巨噬細胞、嗜金屬巨噬細胞等。

▲常見的巨噬細胞類型


補充:TAM

巨噬細胞不僅僅出現(xiàn)在正常組織中,腫瘤相關(guān)巨噬細胞被稱為TAM ( Tumor-associated Macrophages ) 。TAM是外周血單核細胞浸潤到實體腫瘤組織中演變成巨噬細胞,能夠表達CD11b,GR-1等。在已成熟腫瘤中,TAM刺激腫瘤遷移,并能促進腫瘤血管生成。


巨噬細胞的表型及功能隨著腫瘤進展的不同階段而變化,具有雙重作用:在腫瘤早期,巨噬細胞起到促進炎癥反應(yīng)及免疫監(jiān)視作用,同時呈遞腫瘤相關(guān)抗原,并具有直接抗腫瘤的細胞毒性效應(yīng),從而抑制腫瘤的發(fā)展。在腫瘤的進展期,腫瘤微環(huán)境發(fā)生了改變,其中的巨噬細胞能夠促進血管生成,抑制T細胞及NK細胞活性,從而抑制免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)。


根據(jù)統(tǒng)計,超過80%的研究顯示巨噬細胞的密度和病患的預(yù)后不良相關(guān),由于不同癌癥中的TAM分泌的細胞因子以及激活TAM的細胞因子都不盡相同,因此目前認為其中起作用的是巨噬細胞相關(guān)細胞因子。在乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、肝細胞癌和結(jié)直腸癌預(yù)后不良病例中,主要調(diào)節(jié)巨噬細胞的CSF-1出現(xiàn)過表達;CCL-2則在眾多癌癥中過表達,也與乳癌、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌的不良預(yù)后相關(guān)。


幫助腫瘤生長的方向大致有幾種:炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、血管生成、血管浸潤、腫瘤細胞侵襲等。比如:上調(diào)MMP和EGFR等受體表達,破壞基底膜、溶解細胞外基質(zhì),可以促進腫瘤遷移和侵襲;通過激活PDL1-PD1和CD47-SIPRα的信號通路來抑制T細胞的作用,導(dǎo)致其失活及組織異構(gòu);促進VEGF等因子分泌,可以促進淋巴管生成和腫瘤生長。因此控制TAM相關(guān)細胞因子或信號通路,也是治療癌癥的一種策略。



3. 巨噬細胞的功能和調(diào)控機制


① 巨噬細胞的功能

吞噬作用:

巨噬細胞能夠識別和吞噬細胞碎片、病原體等異物,從而清除體內(nèi)的有害物質(zhì)。這是巨噬細胞最基本的功能之一。


抗原提呈:

巨噬細胞能夠?qū)⑼淌傻牟≡w或細胞碎片進行加工處理,將抗原提呈給T淋巴細胞,從而引發(fā)特異性免疫應(yīng)答。


細胞因子分泌:

巨噬細胞能夠分泌多種細胞因子,如腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)等,參與機體的免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。



② 巨噬細胞的調(diào)控機制

分化調(diào)控:

巨噬細胞的分化受到多種因素的調(diào)控,如集落刺激因子(CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落 刺激 因子(GM-CSF)等。這些因子能夠促進巨噬細胞的分化和發(fā)育。


激活調(diào)控:

巨噬細胞的激活受到多種因素的調(diào)控 ,如病原體、細胞因子等。激活后的巨噬細胞會表現(xiàn)出更強的吞噬作用、抗原提呈能力和細胞因子分泌能力。


功能調(diào)控:

巨噬細胞的功能受到多種因素的調(diào)控,如炎癥介質(zhì)、受體信號通路等。這些因素可以影響巨噬細胞的吞噬作用、抗原提呈和細胞因子分泌等功能。



③ 巨噬細胞與其他免疫細胞之間的相互作用

巨噬細胞與其他免疫細胞之間存在著密切的相互作用。例如,巨噬細胞可以與T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)等進行相互作用,共同參與機體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。


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