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目前已有大量研究指出線粒體在炎癥性腸病（IBD）和結(jié)直腸癌（CRC）中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但線粒體功能障礙與這兩種疾病之間的因果關(guān)系尚不清楚。一些研究表明，炎癥反應(yīng)和腸道微生物群可直接影響線粒體，導(dǎo)致其功能異常；然而，其他研究則顯示，即時(shí)在沒(méi)有發(fā)生炎癥的情況下，線粒體功能也可能受到影響。

其次，IBD或CRC治療的挑戰(zhàn)之一是不同患者之間的異質(zhì)性，隨著組學(xué)的發(fā)展，提供了探索IBD和線粒體功能紊亂之間關(guān)系的工具，研究發(fā)現(xiàn)脂肪酸β-氧化（FAO）和丙酮酸代謝、氨基酸代謝和三羧酸循環(huán)（TCA）的代謝中間體在IBD患者發(fā)生改變。因此，需要深入探究腸道疾病中線粒體功能異常的分子機(jī)制，揭示胃腸道疾病代謝異質(zhì)性規(guī)律，以推動(dòng)線粒體靶向治療以及精準(zhǔn)治療的臨床發(fā)展和優(yōu)化。

研究要點(diǎn)

線粒體健康對(duì)于上皮屏障功能至關(guān)重要，包括細(xì)胞間連接、分泌的細(xì)胞外屏障（黏液和抗菌肽）以及誘導(dǎo)免疫耐受的共生微生物群。

線粒體產(chǎn)生的因子（線粒體活性氧和釋放的線粒體DNA）會(huì)造成組織損傷和病理反應(yīng)持續(xù)。

參與線粒體功能和質(zhì)量控制的基因突變與炎癥性腸病有關(guān)，炎癥性損傷導(dǎo)致炎癥性腸病的線粒體功能障礙。

腸上皮細(xì)胞線粒體功能障礙抑制氧化磷酸化、提高氧水平、破壞黏膜氧梯度，導(dǎo)致為宿主上皮供能的厭氧菌的損失。

線粒體功能障礙與細(xì)胞類型的改變有關(guān)，這些改變?cè)诼該p傷的情況下會(huì)引起結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。在已確診的結(jié)直腸癌中，線粒體代謝促進(jìn)了癌癥的生長(zhǎng)。

線粒體靶向治療可以為基于基因突變、線粒體代謝或應(yīng)激生物標(biāo)志物的特定亞型患者提供雙重治療方法。

一、腸上皮細(xì)胞（IEC）的線粒體代謝、線粒體ROS（mtROS）和線粒體驅(qū)動(dòng)的表觀遺傳調(diào)控

 

線粒體代謝在IEC中的作用：

線粒體是細(xì)胞能量代謝的核心，線粒體是通過(guò)氧化磷酸化（OxPHOS）產(chǎn)生ATP的場(chǎng)所。成熟的腸細(xì)胞和結(jié)腸細(xì)胞更依賴OxPHOS，這種依賴性導(dǎo)致高耗氧量，有助于管腔中的缺氧環(huán)境。這種“生理性上皮缺氧”有助于維持小鼠結(jié)腸中由專性厭氧細(xì)菌主導(dǎo)的腸道微生物群組成。
線粒體ROS信號(hào)傳導(dǎo)：

①低生理水平的mtROS，在激活各種反應(yīng)以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。雖然ROS是生理信號(hào)傳導(dǎo)所必需的，但慢性升高的ROS在腸道炎癥期間是病理性的。

②線粒體質(zhì)量控制機(jī)制的調(diào)控，包括裂變和融合、生物發(fā)生和線粒體自噬，均受mtROS動(dòng)態(tài)調(diào)控。

線粒體代謝的表觀遺傳軸：線粒體通過(guò)提供必需的代謝產(chǎn)物，如乙酰輔酶A（acetyl-CoA）和S-腺苷甲硫氨酸（SAMe），對(duì)組蛋白乙酰化、組蛋白甲基化和 DNA 甲基化起到關(guān)鍵作用，進(jìn)而影響基因表達(dá)和細(xì)胞功能。

二、上皮細(xì)胞線粒體功能障礙對(duì)炎癥性腸?。↖BD）發(fā)生和發(fā)展的影響

腸道炎癥導(dǎo)致線粒體功能障礙：

炎癥環(huán)境下，免疫細(xì)胞釋放的炎癥因子和ROS能夠直接損傷IEC的線粒體，導(dǎo)致線粒體DNA損傷、功能障礙以及結(jié)構(gòu)完整性被破壞。
當(dāng)通過(guò)電子傳遞鏈（ETC）的電子流受到抑制時(shí)，受損的線粒體進(jìn)一步導(dǎo)致ROS升高，從而增加超氧化物的產(chǎn)生。

線粒體功能障礙損害腸道屏障，改善線粒體功能有助于腸道屏障的恢復(fù)：

①mtROS表達(dá)上升會(huì)激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β和IL-18等炎癥細(xì)胞因子的成熟和分泌，加劇炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)臨床前研究表明，IL-18通過(guò)阻止結(jié)腸中的杯狀細(xì)胞成熟和分化，放大了結(jié)腸炎期間的腸道損傷并導(dǎo)致屏障功能障礙。

②具有相同核基因組但具有增強(qiáng)粘膜OxPHOS和ATP水平的mtDNA多態(tài)性的共生小鼠表現(xiàn)出對(duì)葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的保護(hù)作用；線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子（PGC1A）的激活可以恢復(fù)線粒體完整性和腸道屏障功能，并有助于減輕DSS結(jié)腸炎小鼠的腸道炎癥；此外，促炎細(xì)胞因子TNF和IL-1β（在IBD中上調(diào)）靶向線粒體以抑制ETC復(fù)合物I并增加培養(yǎng)細(xì)胞系中mtROS的產(chǎn)生，抗TNF療法顯示出對(duì)腸道和其他發(fā)炎器官線粒體功能障礙的保護(hù)作用。

③除mtROS外，線粒體功能障礙還導(dǎo)致mtDNA 釋放到胞質(zhì)中或細(xì)胞外，充當(dāng)損傷相關(guān)分子模式（DAMP）誘導(dǎo)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。氧化的mtDNA可以激活toll樣受體、cGAS-STING信號(hào)傳導(dǎo)和NLRP3炎癥小體，以增加原代細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子。多項(xiàng)研究表明IBD患者循環(huán)中mtDNA增加。mtDNA釋放的機(jī)制尚未完全闡明，但臨床前研究表明VDAC1參與線粒體外膜的寡聚化和孔形成。用VDAC1寡聚化抑制劑VBIT-4和VBIT-12治療的小鼠免受DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎、相關(guān)mtDNA 釋放和NRLP3炎癥小體激活的影響。
這些結(jié)果表明，靶向VDAC1和mtDNA 釋放可能是IBD的有益治療策略。

線粒體功能障礙與NAD缺乏之間的聯(lián)系：

NAD是參與許多信號(hào)通路和線粒體代謝的重要中間體。NADH是NAD的還原形式，通過(guò)向ETC復(fù)合物I提供電子被氧化為NAD，從而驅(qū)動(dòng)OxPHOS。NAD濃度水平降低可導(dǎo)致SIRT1和SIRT3的活性降低，它們是線粒體穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)因子，包括代謝（OxPHOS、乙酰輔酶A和FAO的產(chǎn)生）、生物發(fā)生和抗氧化反應(yīng)。
在小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎期間，IECs中NAD濃度水平降低，導(dǎo)致SIRT1活性降低無(wú)法激活PGC1A來(lái)抑制線粒體生物發(fā)生。使用煙酰胺核苷（一種NAD前體）靶向恢復(fù)NAD水平的治療方法被證明可以抑制小鼠的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎并恢復(fù)依賴于IEC PGC1A激活的線粒體功能。
健康和疾病狀態(tài)下腸道微生物群對(duì)線粒體的調(diào)控作用：健康狀態(tài)下，腸道菌群代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs），促進(jìn)IEC的氧化磷酸化，維持腸道微環(huán)境的厭氧狀態(tài)，形成有益的反饋循環(huán)。
IBD病理狀態(tài)下，腸道菌群的組成改變，SCFAs代謝減少，使IEC轉(zhuǎn)向更依賴糖酵解的代謝，導(dǎo)致IEC線粒體功能紊亂，進(jìn)而促進(jìn)致病菌的生長(zhǎng)和炎癥的發(fā)展。
線粒體質(zhì)量控制的改變：線粒體質(zhì)量控制機(jī)制，包括線粒體自噬、線粒體生物合成、分裂與融合，對(duì)于維持IEC的線粒體健康和功能至關(guān)重要。在IBD中，這些質(zhì)量控制機(jī)制可能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致線粒體功能障礙，進(jìn)而影響IEC的穩(wěn)態(tài)和炎癥反應(yīng)。例如，新診斷的潰瘍性結(jié)腸炎患者表現(xiàn)出PGC1A（線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子）和調(diào)節(jié)ATP產(chǎn)生的基因抑制。自噬受損的小鼠模型表現(xiàn)出受損線粒體的積累和隱窩細(xì)胞死亡。

三、上皮細(xì)胞線粒體在結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)展中的作用

CRC代謝：CRC的代謝表型是異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)的，一些腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出糖酵解代謝偏好，也有一些細(xì)胞依賴線粒體氧化磷酸化來(lái)滿足能量和生物合成需求。
結(jié)直腸癌早期線粒體代謝的作用：在CRC的早期階段，ISCs中線粒體丙酮酸載體（MPC）的下調(diào)可阻止丙酮酸進(jìn)入線粒體，并通過(guò)氧化磷酸化（OxPHOS）抑制葡萄糖代謝。這一過(guò)程導(dǎo)致有氧糖酵解和乳酸形成上調(diào)。線粒體代謝通過(guò)脂肪酸和谷氨酰胺向脂肪酸氧化（FAO）轉(zhuǎn)變。此外，脂肪飲食或肥胖觸發(fā)了ISCs脂肪酸氧化，并在驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的初始階段中起著主導(dǎo)作用。
結(jié)直腸癌晚期線粒體代謝的作用：高結(jié)直腸癌晚期的癌細(xì)胞根據(jù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可利用性和腫瘤微環(huán)境，通過(guò)線粒體代謝葡萄糖、脂肪酸和谷氨酰胺。當(dāng)線粒體損傷時(shí)（缺氧或膜電位喪失），會(huì)通過(guò)激活WNT信號(hào)通路刺激線粒體生物發(fā)生，增加線粒體數(shù)量，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。WNT信號(hào)也被線粒體FAO激活。NOTCH通路通過(guò)線粒體融合蛋白和Bcl-xL激活促生存信號(hào)通路，這些線粒體蛋白致力于維持線粒體的生物能學(xué)和功能，進(jìn)而使CRC細(xì)胞存活和腫瘤進(jìn)展。
CRC中的線粒體自噬：線粒體自噬在結(jié)直腸癌中的作用仍然存在爭(zhēng)議。有研究表明線粒體自噬可以去除受損的線粒體，調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)并激活經(jīng)典致癌途徑促進(jìn)CRC。但也有研究表明增強(qiáng)線粒體自噬可以激活I(lǐng)EC的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的形成和發(fā)展。基于這些觀察結(jié)果，考慮線粒體自噬的沖突作用可能歸因于其CRC模型的不同。

四、靶向線粒體治療IBD和CRC

靶向線粒體治療IBD和CRC的潛力：

對(duì)于IBD，可能受益于線粒體靶向治療的患者可能包括那些攜帶與線粒體功能或自噬受損（影響線粒體自噬）相關(guān)的IBD風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者、循環(huán)mtDNA水平高的患者、線粒體誘導(dǎo)的上皮屏障功能障礙或潰瘍的患者或粘膜線粒體功能障礙相關(guān)的微生物群生態(tài)失調(diào)轉(zhuǎn)化的患者。對(duì)于CRC，線粒體靶向療法提供了一種改變代謝和ATP產(chǎn)生的方法，而ATP是腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展的核心。

IBD中的線粒體靶向治療：

IBD的治療包括線粒體ROS（mtROS）抑制劑（如MitoQ）、NLRP3炎性小體抑制劑（如GSK1070806、非諾貝特和阿托伐他?。GC-1α激活劑（如羅格列酮）、短鏈脂肪酸等。這些治療旨在增強(qiáng)線粒體功能、抑制炎癥和促進(jìn)黏膜修復(fù)。

CRC中的線粒體靶向治療：CRC的治療包括抑制線粒體呼吸的藥物（如二甲雙胍、mito-CP、5-ASA、度維利塞和青霉素）、ROS激動(dòng)劑（如度維利塞和條葉薊素）以及caspase介導(dǎo)的凋亡誘導(dǎo)劑（如5-ASA、阿司匹林和青霉素）等。這些治療旨在通過(guò)影響線粒體功能和代謝來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

五、線粒體功能障礙與IBD和CRC的因果關(guān)系

IBD和CRC導(dǎo)致線粒體功能障礙：在IBD中，炎癥介質(zhì)、ROS和微生物產(chǎn)物可直接損害線粒體，表明線粒體健康受損是活動(dòng)性炎癥的下游結(jié)果。在這種情況下，抑制炎癥反過(guò)來(lái)會(huì)挽救線粒體健康，但未來(lái)需要詳細(xì)的研究來(lái)證明這一點(diǎn)。在CRC中，腫瘤微環(huán)境的變化和代謝重編程可能導(dǎo)致線粒體功能的適應(yīng)性變化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。
線粒體功能障礙引起IBD和CRC：對(duì)于IBD來(lái)說(shuō)，在具有線粒體相關(guān)基因突變的患者中，線粒體的改變是驅(qū)動(dòng)疾病的起始事件。具有線粒體功能基因突變的小鼠模型，表現(xiàn)出自發(fā)性腸道炎癥，并表明線粒體功能障礙與其他損傷（微生物群、環(huán)境觸發(fā)因素和持續(xù)性線粒體損傷）相結(jié)合時(shí)可能是疾病的原因。對(duì)于CRC來(lái)說(shuō)，腫瘤轉(zhuǎn)化前結(jié)腸ISC中的mtDNA突變以及線粒體代謝改變驅(qū)動(dòng)CRC的起始。

研究總結(jié)

線粒體代謝和信號(hào)傳導(dǎo)的改變與胃腸道疾病有關(guān)，包括IBD和CRC。上皮線粒體是ROS氧化損傷、促炎細(xì)胞因子和影響線粒體健康、代謝和IBD致病信號(hào)傳導(dǎo)的微生物代謝物的下游靶標(biāo)，包括細(xì)胞質(zhì)和線粒體ROS 升高、NLRP3激活和mtDNA釋放。它們會(huì)聚集以損害屏障功能，誘導(dǎo)IEC死亡和微生物群失調(diào)轉(zhuǎn)變。
就CRC而言，線粒體功能障礙與在慢性損傷存在下啟動(dòng)腫瘤發(fā)生的細(xì)胞類型改變有關(guān)。在結(jié)直腸癌的晚期，線粒體代謝會(huì)促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)。隨著線粒體靶向治療在這些疾病中的測(cè)試，人們可以想象一種更加個(gè)性化的方法，用于基于基因突變、線粒體代謝或應(yīng)激生物標(biāo)志物的特定亞型患者，作為當(dāng)前治療的雙重方法。

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